hEDS- und HSD-Forschung: Ursachenforschung und diagnostische Tests

Im Jahr 2018 startete die Ehlers-Danlos-Gesellschaft ihre bahnbrechende 1 Million Studie zur genetischen Bewertung des hypermobilen Ehlers-Danlos-Syndroms (HEDGE). Nie zuvor gab es eine weltweite Zusammenarbeit dieser Größenordnung, die sich der Erforschung der zugrundeliegenden genetischen Marker für hEDS widmete. Die Studie wird auch nach weiteren Blutbefunden suchen, die zum Verständnis von hEDS beitragen und die Suche nach einem diagnostischen Test unterstützen können. 

Von 2019 bis 2021 wurden im Rahmen der HEDGE-Studie 1000 Personen rekrutiert, untersucht und Blutproben von ihnen gesichert, bei denen nach den neuesten klinischen Kriterien aus dem Jahr 2017 hEDS diagnostiziert worden war.  

Als Anfang 2020 die COVID-Pandemie ausbrach, passte sich das Studienteam rasch an und rekrutierte die verbleibenden benötigten Personen virtuell. Dieser Schritt wird 2021 umgesetzt.  

Forschungsergebnissen und Expertenmeinungen zufolge wurden weltweit bisher nur weniger als 200 Menschen mit hypermobilem EDS einer Gesamtgenomsequenzierung unterzogen, und weniger als 500 Menschen mit EDS einer Exomsequenzierung. Das Broad Institute in Boston führt derzeit die Gesamtgenomsequenzierung der 1000 DNA-Proben aus der HEDGE-Studie durch. Sobald alle Proben sequenziert sind, beginnen zwei Teams mit der Datenauswertung, die voraussichtlich zwei Jahre dauern wird.  

Joel Hirschhorn, MD, Ph.D., Concordia-Professorin für Pädiatrie und Professorin für Genetik an der Harvard Medical School, wird das Team in Boston, Massachusetts, leiten. Christina Laukaitis, MD, PhD, außerordentliche Professorin an der University of Illinois und dem Carle Illinois College of Medicine, wird ein in Illinois ansässiges Team leiten. 

In den letzten Monaten gab es einige spannende Ankündigungen von Norris Labs am MUSC Health über die Entdeckung eines Kandidatengens im Zusammenhang mit hEDS, das in Kürze veröffentlicht wird. HEDGE unterscheidet sich von dieser Arbeit dadurch, dass es die erste und einzige Populationsstudie zum hypermobilen Ehlers-Danlos-Syndrom ist, bei der 1000 Personen sequenziert wurden. 

Im Gegensatz zu Studien zu spezifischen Familien soll HEDGE Informationen über ursächliche genetische Varianten in der hEDS-Population liefern. Mithilfe statistischer Methoden werden Varianten identifiziert, die bei hEDS häufiger auftreten. Studien zu spezifischen Familien haben Varianten aufgedeckt, die offenbar hEDS-Befunde in einer Familie verursachen. Bisher wurden jedoch keine Studien zu Befunden durchgeführt, die vermutlich mehr als etwa 2 % der Menschen mit hEDS betreffen. HEDGE zielt darauf ab, die restlichen 98 % zu verstehen. 

Das HEDGE-Analyseteam gab im Mai 2023 bekannt, dass die Daten vorliegen und die Analyse von 1021 Genomsequenzen im Gange ist. Die Analysten sind mit der Datenqualität sehr zufrieden und arbeiten daran, bedeutsame genetische Varianten zu identifizieren. Dies erfordert einen äußerst sorgfältigen und strengen Prozess, aber sie machen stetige Fortschritte.   

Wir möchten insbesondere jedem einzelnen Freiwilligen danken, der an der Studie teilgenommen und seine Zeit und DNA gespendet hat, um die Forschung für unsere Zukunft zu unterstützen.   

Bitte beachten Sie, dass es sich bei HEDGE um eine Forschungsstudie und nicht um einen diagnostischen Test handelt. Daher erhalten die Teilnehmer erst nach Abschluss der Analyse in etwa 18–24 Monaten Feedback oder Ergebnisse. Teilnehmer, bei denen genetisch bedingte Formen von EDS festgestellt wurden, werden jedoch direkt kontaktiert.   

Sollte die Studie eine genetische Variante identifizieren, die für hEDS verantwortlich zu sein scheint, benachrichtigen wir die Teilnehmer, die diese Variante tragen, und stellen ihnen weitere Informationen zur Verfügung. Weitere Informationen zur Übermittlung der Ergebnisse finden Sie in der Einverständniserklärung. Sollten wir bei Ihrer Teilnahme keine relevanten genetischen Varianten identifizieren, werden wir Sie nicht weiter über Ihre Teilnahme an der Studie informieren.   

Bleiben Sie über die HEDGE-Forschung auf dem Laufenden, indem Sie unsere Website , indem Sie sich unserem CONNECT Newsletterund folgen Sie uns auf Social Media. 

Im Dezember 2021 kündigte die Ehlers-Danlos-Gesellschaft eine Spende von 260,000 US-Dollar an, um die Forschung zur Beschleunigung der Diagnose von hEDS voranzutreiben.  

Derzeit besteht ein ungedeckter klinischer Bedarf an der Entwicklung sensitiver und unvoreingenommener Diagnoseinstrumente für hEDS. Dr. Chip Norris von der Medical University of South Carolina, leitender Forscher, und Dr. Clair Francomano von der IU University, Co-Forscher, leiten in Zusammenarbeit mit dem Hypermobility Network der Ehlers-Danlos Society eine Biomarker-Studie. 

Ziel dieser Forschungsstudie ist die Entwicklung eines präzisen und schnellen Diagnosetests, der weltweit für alle Menschen mit hEDS zugänglich ist und die vielen Hürden überwindet, die Menschen mit hEDS bei der Erlangung einer korrekten Diagnose überwinden müssen. 

Dr. Norris und Dr. Francomano führen eine unvoreingenommene Studie zur Entdeckung proteomischer Biomarker an einem Milliliter menschlicher Plasmaproben durch. Die Proben stammen von 1 Personen mit der klinischen Diagnose hEDS, die an der HEDGE-Studie der Ehlers-Danlos-Gesellschaft teilnehmen. Diese Daten werden mit denen von 50 gesunden Kontrollpersonen gleichen Alters und Geschlechts verglichen. 

Im Mai 2022 stellte die Ehlers-Danlos-Gesellschaft 400,000 US-Dollar für eine neue umfassende Studie über Blut und DNA von Personen mit HSD und hEDS bereit. An dieser Studie, die dank der Großzügigkeit von Spendern möglich wurde, nehmen jeweils fünfzig Personen mit hEDS-Diagnose und fünfzig Personen mit HSD-Diagnose teil, um den Blutproteinspiegel, epigenetische Markierungen auf der DNA und die DNA-Sequenz zu untersuchen.   

Dabei handelt es sich um die bislang größte und umfassendste Untersuchung des Blutproteinspiegels. Sie könnte Erkenntnisse über die Art der Erkrankungen liefern und möglicherweise auch die Diagnose und Behandlung voranbringen.   

Darüber hinaus untersucht die Studie die Art und Weise der DNA-Markierung bei Menschen mit hEDS und HSD. Diese chemischen (epigenetischen) Markierungen auf der DNA dienen als zusätzliche Informationsebene, die die Genexpression steuert und an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein könnte. Dies ist die erste Studie zu einer solchen epigenetischen DNA-Markierung bei hEDS oder HSD.   

Die an dieser Studie teilnehmenden Personen mit hEDS sind Teil der HEDGE-Forschungsstudie der Ehlers-Danlos-Gesellschaft und haben eine Gesamtgenomsequenzierung durchlaufen, die den dritten Bestandteil der Studie darstellt.   

Bei den HSD-Teilnehmern wird neben der Protein- und Epigenetikanalyse auch eine Gesamtgenomsequenzierung durchgeführt.  

Wir freuen uns, bei diesen Studien mit den folgenden Personen zusammenzuarbeiten:   

• Dr. Chip Norris, Medizinische Universität von South Carolina – Proteomik  
• Dr. Clair Francomano, IU Health IU University — Proteomik   
• Dr. Bekim Sadikovic, Western University — Epigenetik  
• Dr. Joel Hirschhorn, The Broad Institute of MIT and Harvard, und Dr. Christina Laukitis, Carle Urbana on Windsor – Gesamtgenomsequenzierungsanalyse.   

Die Teilnehmer werden ausgewählt aus der Ehlers-Danlos-Gesellschaft DICE Global Registry. 

Erforschung neuer Genkandidaten für hEDS. Anhand der bei hEDS-Patienten identifizierten genetischen Varianten können wir überprüfen, ob diese potenziellen Mutationen (oder Varianten unbekannter Bedeutung) für die Entstehung von hEDS relevant sind. Durch diese Studien werden neue Modelle entwickelt, mit denen wir die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp sowie verschiedene Komorbiditäten der Patienten testen können. 

$150,000 

Hauptprüfer: 

Russell Norris 

Medizinischen Universität von South Carolina 

Charleston, South Carolina, USA 

Erkenntnisse zu den Krankheitsmechanismen des hypermobilen EDS (hEDS) sind nach wie vor rar. Ein wichtiger Grund dafür ist die große Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes bei hEDS-Patienten. Dies macht es unwahrscheinlich, dass ein einzelner genetischer Defekt für diese Erkrankung verantwortlich ist. Gleichzeitig erschwert es aber auch die genaue molekulare Ursache. Angesichts der Überschneidung klinischer Symptome mit anderen EDS-Subtypen, die zu Anomalien der extrazellulären Matrix (ECM) führen, insbesondere beim klassischen EDS (cEDS), ist es jedoch wahrscheinlich, dass die dem hEDS zugrunde liegenden Mechanismen auch die ECM in gewissem Maße beeinflussen. 

Dank verschiedener technologischer Fortschritte ist es heute möglich, große, vollständige Datensätze der gesamten DNA (Genom), RNA (Transkriptom) und Proteine ​​(Proteom) eines bestimmten Gewebes oder Zelltyps eines Individuums zu erhalten und zu untersuchen. Es ist bekannt, dass bei Krankheitszuständen Veränderungen auf diesen drei Ebenen beobachtet werden können. Das Ausmaß dieser Veränderungen beim hEDS ist jedoch derzeit nicht bekannt. 

In dieser Studie führen wir diese Analysen an Haut und Hautzellen (Fibroblasten) von zwei betroffenen und einer nicht betroffenen Person aus zehn verschiedenen hEDS-Familien durch. Zusätzlich werden wir Haut und Fibroblasten von 10 cEDS-Patienten als positive Kontrolle einbeziehen, da der genetische Defekt bei diesen Patienten bekannt ist. Außerdem werden wir 15–10 gesunde Freiwillige einbeziehen, um die Befunde bei hEDS- und cEDS-Patienten zu vergleichen. Unser Ansatz ist einzigartig, da wir alle Datensätze (Genom, Transkriptom und Proteom) für jede der ausgewählten Personen untersuchen. Unseres Wissens ist dies das erste Mal, dass ein integrativer Ansatz dieser Art zur Untersuchung dieser anspruchsvollen Erkrankung angewendet wird. 

Die Erkenntnisse dieser Forschung werden dazu beitragen, die defekten Mechanismen sowohl bei hEDS als auch bei cEDS zu verstehen. Darüber hinaus könnte dieser Ansatz zur Identifizierung eines oder mehrerer prognostischer Biomarker für den Krankheitsverlauf und die Entwicklung von Komplikationen wie chronischen, weitverbreiteten Schmerzen oder anderen Symptomen führen. Die aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse könnten auch für Patienten mit Hypermobilitätsspektrumstörungen (HSD) und anderen EDS-Subtypen nützlich sein. Diese Erkenntnisse könnten letztendlich die Klassifizierung und/oder Gruppierung dieser Patienten beeinflussen und so zu einer schnelleren Diagnose, einem effektiveren Management und einer besseren Beratung führen. 

Forschungsstipendium der Ehlers-Danlos-Gesellschaft: 200,000 US-Dollar
Hauptprüfer:
Delfien Syx
Universität Gent
Gent, Belgien 

Komplexe chronische Erkrankungen sind für fast zwei Drittel der weltweiten Todesfälle und den Großteil der Gesundheitsausgaben in den USA verantwortlich und stellen somit eine große Herausforderung für die globale Gesundheit im 21. Jahrhundert dar. Dank des technologischen Fortschritts wurden viele vielversprechende Instrumente entwickelt, um die Präzisionsmedizin besser zu nutzen und so Diagnose, Behandlung und Präventionsstrategien bei komplexen Begleiterkrankungen zu verbessern. Allerdings klafft eine große Lücke zwischen der medizinischen Routinepraxis und der Implementierung all dieser neuen Instrumente und Ansätze, was die Behandlung von Patienten mit komplexen chronischen Erkrankungen enorm erschwert. Das Ehlers-Danlos-Syndrom, eine Gruppe verwandter Erbkrankheiten des Bindegewebes, ist ein typisches Beispiel für komplexe chronische Erkrankungen, von denen Millionen Menschen weltweit betroffen sind. 

Typische Merkmale von EDS sind Gelenküberbeweglichkeit, weiche und überdehnbare Haut, abnorme Wundheilung und leichte Blutergüsse. Genetische und epigenetische Variationen können jedoch den Grad der Hautüberdehnbarkeit und Gelenküberbeweglichkeit sowie einige weitere klinische Merkmale beeinflussen, die sich zwischen den EDS-Subtypen unterscheiden, wie z. B. die Brüchigkeit von Weichteilen, Gefäßen und Hohlorganen, früh einsetzende Parodontitis und eine Beteiligung des Bewegungsapparats. Variationen im klinischen Erscheinungsbild und der Schwere der Symptome sowie die Verringerung des Hypermobilitätsgrads aufgrund von Faktoren wie Alter, Arthritis und Operationen können zu Unklarheiten bei der klinischen Erkennung der verschiedenen EDS-Klassen führen. Die genetischen Ursachen von hypermobilem EDS (hEDS), der häufigsten Art von EDS, und von Hypermobilitätsspektrumstörungen (HSD) sind noch unbekannt. 

hEDS/HSD tritt gehäuft in Familien auf, was auf eine Rolle genetischer Veranlagung bei der Entstehung der Krankheit hindeutet. Familien mit hEDS/HSD-Vorgeschichte leiden zudem häufig an anderen Komorbiditäten wie Chronic Fatigue Syndrome, Post-Treatment Lyme Disease Syndrome, Akutes Neuropsychiatrisches Syndrom (AKTS), Posturales Orthostatisches Tachykardiesyndrom, Magen-Darm-Erkrankungen, Small-Fiber-Neuropathie, kraniozervikale Instabilität, Schlafstörungen und Angstzuständen. Diese Ergebnisse zeigen, dass familienbasierte Multi-Omics-Studien für das Verständnis der genetischen Anfälligkeit und der molekularen Grundlagen von hEDS/HSD äußerst wertvoll sind, da die genetische Hintergrundvariation und Umwelteinflüsse bis zu einem gewissen Grad kontrolliert werden. Wir schlagen hier die Durchführung einer umfassenden longitudinalen Multi-Omics-Studie an Blutproben mehrerer Familien mit hEDS/HSD vor. Diese Forschung wird ein tieferes Verständnis der zugrunde liegenden genetischen und epigenetischen Risikofaktoren im Zusammenhang mit hEDS/HSD liefern. Die Integration der Multi-Omics-Daten mit den klinischen Informationen der Teilnehmer liefert ein kausal-mechanistisches Modell von hEDS/HSD und hilft uns, Schlüsselfaktoren zu untersuchen, die therapeutisch gezielt angegangen oder als Biomarker eingesetzt werden können. Darüber hinaus liefert sie Einblicke in Pathogenese und Heterogenität. Das langfristige Ziel dieser Studie ist die Entwicklung neuartiger blutbasierter Biomarker für eine praktikablere und kostengünstigere diagnostische und/oder prognostische Beurteilung von hEDS/HSD sowie die Identifizierung therapeutischer Ziele und Strategien zur Verbesserung der Patientenversorgung. Daher haben wir ein Team zusammengestellt, das dieser Herausforderung optimal gewachsen ist. 

Forschungsstipendium der Ehlers-Danlos-Gesellschaft: 200,000 US-Dollar
Hauptprüfer:
Fereshteh Jahaniani
Stanford University
Palo Alto, USA 

Die Ehlers-Danlos-Syndrome (EDS) sind eine Gruppe vererbbarer Bindegewebserkrankungen, die durch Gelenküberbeweglichkeit, Überdehnbarkeit der Haut und Gewebebrüchigkeit gekennzeichnet sind. Die dreizehn verschiedenen Typen weisen phänotypische und genetische Unterschiede auf. Die ersten genetischen Befunde zu EDS standen im Zusammenhang mit Kollagenveränderungen. Die Ursachen der vielen Subtypen zeigten jedoch mehrere Gene, die nicht an der Kollagenproduktion beteiligt sind. Die genetische Grundlage des hypermobilen EDS-Typs (hEDS) ist jedoch unbekannt. 

hEDS ist die häufigste Form von EDS und geht mit generalisierter Gelenkhypermobilität, muskuloskelettalen Manifestationen und leichter Hautbeteiligung sowie dem Vorhandensein mehrerer komorbider Erkrankungen einher. Die Variabilität des Spektrums und der Schwere der Symptome sowie der Verlauf des Patientenphänotyps hängen wahrscheinlich von einer Kombination aus Alter, Geschlecht, Lebensstil und der wahrscheinlichen Vielzahl der an hEDS beteiligten Gene ab. 

Unsere Studien begannen mit einer großen Familie, die an vererbtem hEDS litt. Durch unsere genetischen Untersuchungen konnten wir eine Mutation in einem mutmaßlich ursächlichen Gen identifizieren. Diese Mutation wurde bei jedem der neun betroffenen Individuen über vier Generationen der Familie hinweg gefunden, bei keinem der nicht betroffenen Individuen. Seit dieser Entdeckung ist es uns gelungen, ein Mausmodell mit der entsprechenden menschlichen Mutation zu generieren. Diese Mäuse weisen phänotypische Merkmale auf, die mit hEDS vereinbar sind, wodurch die Mutation als ursächlich bestätigt wird. Mit diesem Antrag möchten wir diese Studien ergänzen, indem wir nicht nur aufdecken, wie die Mutation die Krankheit verursacht, sondern auch weitere ursächliche Mutationen in großen Familien mit hEDS identifizieren. Diese Studien werden die Gründe für Bindegewebsdefekte bei Patienten aufdecken und zeigen, wie wir Behandlungen für hEDS-Patienten entwickeln können. 

Forschungsstipendium der Ehlers-Danlos-Gesellschaft: 200,000 US-Dollar
Hauptprüfer:
Russell Norris
Medizinischen Universität von South Carolina
Charleston, USA 

Das hypermobile Ehlers-Danlos-Syndrom (hEDS) ist durch generalisierte Gelenkhypermobilität, muskuloskelettale Schmerzen und weitere systemische Manifestationen ohne bekannte molekulare Ursache gekennzeichnet. Daher bleibt seine Diagnose eine Ausschlussdiagnose, die auf neuen, strengen klinischen Kriterien basiert. Patienten mit symptomatischer Gelenkhypermobilität, die diese neuen diagnostischen Kriterien nicht erfüllen, werden derzeit als Hypermobilitätsspektrumstörungen (HSD) klassifiziert. 

Der vorliegende Antrag zielt darauf ab, mithilfe integrierter molekularer, biochemischer/physikalischer und nanowissenschaftlicher Ansätze bioaktive Schlüsselmoleküle und pathophysiologische Mechanismen dieser Erkrankungen zu entschlüsseln. Wir haben bereits gezeigt, dass hEDS- und HSD-Zellen einen proinflammatorischen, matrixabbauenden Phänotyp mit einer Reihe von zellulären Merkmalen aufweisen, die typisch für Myofibroblasten sind. Die Analyse des zellulären Proteoms von hEDS-Myofibroblasten zeigte Veränderungen in der Expression einer Untergruppe von Proteinen, die hauptsächlich am Zellstoffwechsel, dem Redoxgleichgewicht, der Homöostase der extrazellulären Matrix (ECM), der Organisation des Zytoskeletts, der Proteinfaltung in das endoplasmatische Retikulum, dem intrazellulären Transport und dem Sekretionsweg beteiligt sind. Die Proteomanalyse von Kulturmedien (CM) aus hEDS-Zellen ergab veränderte Konzentrationen mehrerer Strukturkomponenten der ECM (darunter Kollagene, Fibronektin und Proteoglykane), Matrixmetalloproteinasen und deren Inhibitoren sowie weiterer sezernierter Proteine, die vermutlich in extrazellulären Vesikeln (EVs) lokalisiert sind. Diese tragen wahrscheinlich zum übermäßigen Abbau der ECM und der damit einhergehenden Entwicklung des myofibroblastenähnlichen Phänotyps bei. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten aus der Behandlung von Kontrollfibroblasten mit löslichen Faktoren und EVs aus CM-abgeleiteten Patientenzellen darauf hin, dass diese beiden Fraktionen synergistisch wirken und den Krankheitsphänotyp induzieren könnten. 

Im vorliegenden Projekt planen wir, unsere bisherigen Proteom- und Sekretom-Befunde durch gezielte In-vitro-Funktionsstudien an interessanten, neu entstandenen Biomolekülen sowohl in hEDS- als auch in HSD-Myofibroblasten zu untermauern und zu vertiefen. Ziel ist es, Wirkmechanismen und funktionelle Bedeutung innerhalb spezifischer Krankheitsverläufe zu entschlüsseln und so deren diagnostische Anwendung und mögliche zukünftige Verwendung als therapeutische Ziele zu unterstützen. Darüber hinaus planen wir, die Sekretomzusammensetzung von hEDS- und HSD-Myofibroblasten zu analysieren, indem wir sie in lösliche makromolekulare Komponenten (MCs) und unterschiedlich große EVs fraktionieren, um spezifische RNA-Spezies (einschließlich miRNAs), sezernierte bioaktive Mediatoren und assoziierte Krankheitsverläufe aufzudecken, die zu den Pathomechanismen von hEDS und HSD beitragen könnten. 

Diese Forschung, gefolgt von gezielten In-vivo-Translationsstudien an Patientenserum/-plasma, soll zur Aufklärung der Ätiopathogenese von hEDS und HSD beitragen, die Identifizierung potenzieller Biomarker ermöglichen, die bestimmen, ob diese Erkrankungen Teil eines phänotypischen Spektrums oder eigenständiger klinischer Entitäten sind, und letztlich den Weg für die Entwicklung gezielter Therapiestrategien mit potenziellem Nutzen für die Patientenversorgung ebnen. Angesichts der enormen Zahl von hEDS- und HSD-Patienten könnte das Projekt erhebliche soziale und wirtschaftliche Auswirkungen haben. Eine eindeutige Diagnose würde den teuren und langwierigen Diagnoseprozess beenden, und die Entwicklung gezielter Therapien würde die Verschreibung unwirksamer Medikamente und unnötige Untersuchungen verringern, die Lebensqualität der Patienten verbessern und ihre Behinderungen lindern. 

Forschungsstipendium der Ehlers-Danlos-Gesellschaft: 200,000 US-Dollar
Hauptforscherin: Marina Colombi, Universität Brescia, Brescia, Italien 

Viele Menschen betrachten das Ehlers-Danlos-Syndrom als eine Krankheit. Unser heutiges Verständnis geht jedoch eher von einer Gruppe von Erkrankungen aus, jede mit ihrer eigenen genetischen Ursache und einzigartigen Merkmalen. Jüngste Fortschritte in der Gentechnologie haben es ermöglicht, die Ursachen mehrerer seltener EDS-Typen zu entdecken. Hypermobiles EDS (hEDS) ist die häufigste Form von EDS. Obwohl die Aktualisierung der Diagnosekriterien im Jahr 2017 unsere Fähigkeit zur korrekten Diagnose von hEDS verbessert hat, sind sie nicht perfekt. Es wäre für Patienten außerordentlich hilfreich, wenn wir die zugrunde liegende(n) Ursache(n) besser verstehen könnten. 

Frühere Forschungen, die dieser Frage nachgingen, deuteten darauf hin, dass ein Gen namens TNXB sowohl für einige Fälle von hEDS als auch für eine andere Art von EDS, das sogenannte klassische EDS (clEDS), verantwortlich sein könnte. Dies ist wahrscheinlich der Fall, doch hat sich das Gen als schwer zu verstehen erwiesen und repräsentiert bestenfalls einen sehr kleinen Prozentsatz der hEDS-Patienten. Daher bleibt über die Ursachen von hEDS noch viel zu erforschen. In früheren Forschungen wurde eine Methode namens Exomsequenzierung (WES) verwendet, die nur die Teile des menschlichen Genoms analysiert, die für Proteinprodukte kodieren, und mit der es bisher nicht gelungen ist, die Ursachen von hEDS zu finden. Aktuelle Bemühungen, die Ursache von hEDS mittels Gesamtgenomsequenzierung (WGS) zu erforschen, bieten zusätzliches Potenzial für die Genentdeckung, doch die Technologie selbst ist mit Einschränkungen behaftet. 

Wir schlagen vor, die Frage nach der Ursache des hEDS auf verschiedene Weise zu untersuchen. Erstens können wir aufgrund der Art unserer Klinik eine signifikante Anzahl ganzer Familien betroffener Patienten rekrutieren und sie mit anderen nicht betroffenen Verwandten vergleichen. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, hilfreiche Ergebnisse zu erzielen. 

Zweitens werden wir die bestehende Infrastruktur des Programms „Genomic Answers for Kids“ nutzen, um bekannte genetische Erkrankungen zu untersuchen, die zwar dem hEDS ähneln, aber andere genetische Ursachen haben. Wir haben in dieser Studie bereits mehrere solcher Patienten gefunden, gehen aber davon aus, dass es noch mehr geben wird. 

Drittens wurde in der Genomforschung bisher im Allgemeinen die Next-Generation-Sequencing-Technologie (NGS) für „Short Read“-WES und -WGS eingesetzt. NGS erzeugt viele kleine DNA-Stücke, die dann computergestützt ausgerichtet werden, sodass die gesamte Sequenz analysiert werden kann. Da die einzelnen DNA-Stücke so klein sind, gibt es viele Bereiche des menschlichen Genoms, die NGS nicht genau analysieren kann. 

Diese Studie schlägt die Verwendung von Long-Read-WGS der 3. Generation für Patienten mit klinischer hEDS-Diagnose vor, die mit Standard-Short-Read-WES nicht diagnostiziert wurden. Ein größerer Abschnitt jedes sequenzierten DNA-Strangs ist vorteilhaft für die Analyse von Bereichen, die mit NGS nicht präzise analysiert werden können. Dazu gehören bestimmte Rechtschreibfehler und größere Veränderungen der DNA-Struktur. Viertens vergleichen wir die individuelle Sequenz einer Person mit „normalen“ Referenzen, um nach zusätzlichen DNA-Stücken zu suchen. Zusammenfassend sind wir überzeugt, dass die Expertise und der neuartige Ansatz von Children's Mercy Kansas City in dieses Projekt ein erhebliches Potenzial zur Erforschung der Ursachen von hEDS bieten. 

Forschungsstipendium der Ehlers-Danlos-Gesellschaft: 200,000 US-Dollar
Hauptforscher: Tomi Pastinen, Children's Mercy Hospital, Kansas City, Missouri. 

2019 - 

Das hypermobile Ehlers-Danlos-Syndrom/die Hypermobilitätsspektrumstörungen (hEDS/HSD) sind durch eine generalisierte Hypermobilität der Gelenke, Schmerzen des Bewegungsapparats und geringfügige systemische Manifestationen ohne bekannte molekulare Grundlage gekennzeichnet. Daher bleibt seine Diagnose eine Ausschlussdiagnose auf Grundlage neuer klinischer Kriterien. Aus wissenschaftlicher Sicht ist die detaillierte Kenntnis der pathogenetischen Mechanismen ein wichtiger Ausgangspunkt für die Entwicklung gezielter Behandlungen/Therapien für stark beeinträchtigende Symptome, die die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit von hEDS/HSD-Patienten deutlich reduzieren. Die Entschlüsselung der komplexen Ursachen von hEDS/HSD und ihres pathogenetischen Zusammenhangs mit Schmerzen des Bewegungsapparats wird daher sicherlich zu einer praktikableren Diagnose und/oder Prognose der Erkrankung beitragen und das Wissen über die Mechanismen der Entstehung und Chronisierung von Schmerzen des Bewegungsapparats verbessern. Schmerzen des Bewegungsapparats stellen in den meisten Industrieländern eine große Belastung für die Bevölkerung dar. Angesichts der enormen Zahl von hEDS/HSD-Patienten (mehrere Hundert Patienten mit hEDS/HSD wurden in unserem Zentrum klinisch untersucht) könnte das vorgeschlagene Forschungsprojekt von translationaler Relevanz und Bedeutung für das nationale Gesundheitssystem sein. Durch das Stellen einer eindeutigen Diagnose wird der teure und langwierige Diagnoseprozess für diese Personen beendet. Darüber hinaus wird die Offenlegung des pathogenetischen Hintergrunds dieser Patienten zur Entwicklung gezielter Behandlungsmethoden führen, die die Verschreibung wirkungsloser Medikamente und unnötige Untersuchungen verringern, die Behandlung der Krankheit für die Patienten verbessern und wahrscheinlich zu einer Verbesserung ihrer Gesundheitsversorgung beitragen. In diesem Szenario könnten die Erkenntnisse aus dieser Forschungstätigkeit zu zukünftigen Forschungen zur Identifizierung diagnostischer Biomarker im Serum beitragen, die ein vielversprechender Ansatz für nicht-invasive Diagnosetests für hEDS/HSD-Patienten sein könnten. 

$50,000
Hauptprüfer:
Marina Colombi, PhD
Ordentlicher Professor für Medizinische Genetik
Institut für Molekulare und Translationale Medizin 

Universität von Brescia
Viale Europa, 11 – 25123
Brescia, Italien 

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Das hypermobile Ehlers-Danlos-Syndrom (hEDS) ist der häufigste der 13 EDS-Subtypen. Es ist zudem der einzige Subtyp ohne identifizierte ursächliche Gene. Diese Studie unterstützt die Analyse der Genexpression (RNAseq) bei Menschen mit hEDS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Ziel ist die Identifizierung von Genen, die bei hEDS differenziell exprimiert werden, um so auf relevante pathogene Prozesse hinzuweisen und Kandidatengene aus der Gesamtgenomsequenzierung zu unterstützen. 

$69,020
Hauptprüfer:
Christina M. Laukaitis, MD, PhD, FACP, FACMG
Direktor, Genetische Beratungs- und Betreuungsdienste, UAHS-Zentrum für Angewandte Genetik und Genomische Medizin