Forschungsschwerpunkte bei Ehlers-Danlos-Syndromen und Hypermobilitätsspektrumstörungen

Genetische und molekulare Charakterisierung 

Trotz bahnbrechender Fortschritte in der genetischen Forschung und genomischen Techniken gibt es immer noch eine beträchtliche Anzahl von EDS-Patienten, bei denen die derzeitigen molekularen Tests die zugrunde liegende genetische Ursache nicht aufdecken können, sodass sie keine eindeutige Diagnose erhalten. Dies führt dazu, dass ihre Erkrankung nicht erkannt wird, keine präzisen Beratungsmöglichkeiten bestehen, unzureichende oder ungeeignete Behandlungsstrategien angeboten werden und die daraus resultierende Belastung und Lebensqualität beeinträchtigt wird.

Die Definition und Diagnose von hEDS bleibt eine Herausforderung. Trotz zahlreicher Versuche konnte bisher keine endgültige molekulare Erklärung für Menschen mit dieser Diagnose gefunden werden. Mehrere Faktoren könnten zu diesem offensichtlichen Scheitern beitragen, darunter mangelnde Klarheit bei den Einschlusskriterien für die Diagnose und Locus-Heterogenität (pathogene Varianten in mehr als einem Gen sind für den Phänotyp verantwortlich). Darüber hinaus spielen mehrere Faktoren wie Geschlecht, Alter, Ausbildung, Schmerzgrenze sowie zahlreiche genetische und nicht-genetische Faktoren eine Rolle bei der phänotypischen Erscheinungsform. Umfangreiche internationale Datenbankregister phänotypischer Merkmale, kombiniert mit groß angelegten genetischen Screening-Projekten, sind notwendig, um phänotypische Muster aufzudecken, die die Gestaltung und Interpretation genetischer Daten zur Erforschung der genetischen Ätiologie(n) von hEDS unterstützen können.

Darüber hinaus weisen einige Personen EDS-Phänotypen auf, die weder klinisch noch genetisch einem der derzeit anerkannten EDS-Typen zugeordnet werden können. Dies bedeutet, dass die genetische Heterogenität anderer EDS-Typen als hEDS ebenfalls noch nicht vollständig geklärt ist.

Forschungsschwerpunkte

• Die Zusammenstellung ausreichender Sammlungen biologischen Materials entsprechend Familien und/oder Kohorten (ähnlichen Gruppen) von Patienten, deren phänotypische Merkmale korrekt analysiert wurden. Die Sammlung hochwertiger Daten und biologischer Proben sowie deren Speicherung und Verbreitung sind von grundlegender Bedeutung. Die Entwicklung, Konsolidierung und Nachhaltigkeit von Biobanken ist ein besonderer Bereich, der Unterstützung benötigt.
• Kartierung und Klonierung der für die Krankheit verantwortlichen Gene; Identifizierung pathogener Varianten; Erkennung von Gendeletionen oder anderen Anomalien der Gendosis oder der Anzahl vorhandener Gene.

Pathophysiologie – Funktion und Symptome einer Krankheit (oder verschiedener Arten von EDS und HSD)

In den letzten zwei Jahrzehnten wurden große Fortschritte bei der Identifizierung neuer Gene für verschiedene EDS-Phänotypen erzielt und neue, teilweise unerwartete pathogene Konzepte eingeführt. Dies eröffnet beispiellose Möglichkeiten zur Erforschung der pathologischen Mechanismen, die den vielfältigen Merkmalen von EDS zugrunde liegen. Der Identifizierung dieser genetischen pathogenen Varianten sollten entsprechende pathophysiologische Studien folgen, um die Entwicklung neuer Therapiestrategien zu ermöglichen. Diese Forschung erfordert unterschiedliche Ansätze. Derzeit stehen verschiedene Zell- und Tiermodelle zur Verfügung, die die genetischen Defekte und pathophysiologischen Mechanismen von Patienten mit verschiedenen EDS-Typen widerspiegeln. Dennoch befindet sich die Erforschung von Tiermodellen für EDS noch in einem frühen Stadium, und die Entwicklung zusätzlicher Modelle, die verschiedene betroffene Gene und verschiedene Arten genetischer Varianten widerspiegeln, ist erforderlich. Diese Modelle können genutzt werden, um neue Erkenntnisse über Krankheitsmechanismen zu gewinnen, klinisch relevante Biomarker zu identifizieren, Signalwege und zelluläre Prozesse für die Entwicklung personalisierter Therapien zu entschlüsseln und präklinische pharmakologische Studien durchzuführen.

Forschungsschwerpunkte

• Entwicklung transgener Tiere und Bildgebungseinrichtungen;
• Studie von in vitro zellbasierte Modelle
• Integrative Analyse von „Omics“-Daten, einschließlich Genomik, Transkriptomik, Proteomik, Matrisomik und Metabolomik, um gemeinsame und/oder unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen zwischen den verschiedenen EDS-Subtypen zu identifizieren
• Detaillierte Untersuchung der Kollagen-Ultrastruktur bei verschiedenen EDS-Typen und HSD.
• Identifizierung der geeigneten nicht-genetischen Marker (biologischer, funktioneller usw.), die zur Diagnose und Bewertung des Krankheitsverlaufs verwendet werden sollen.

Für die meisten Formen von EDS und HSD liegen relativ wenige Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf vor. Menschen mit EDS oder HSD wissen nicht immer, was sie in den verschiedenen Lebensphasen erwartet. Dies gilt gleichermaßen für Kinder, Jugendliche und Erwachsene.

Es bedarf klinischer Studien zur Prävalenz und den Mustern von Merkmalen, die sich bei den verschiedenen EDS-Typen und HSD auf die Lebensqualität auswirken. Dazu gehören kardiovaskuläre Manifestationen, chronische, weit verbreitete Schmerzen, Müdigkeit und damit verbundene Störungen wie strukturelle und funktionelle Magen-Darm-Störungen, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom und andere autonome Probleme, psychische Gesundheit und Immunüberempfindlichkeit.

Darüber hinaus reichen die Erkenntnisse über Genotyp-Phänotyp-Korrelationen derzeit in der Regel nicht aus, um Betroffene hinsichtlich der Prognose ihrer Erkrankung zu beraten. Notwendig sind daher der Aufbau internationaler Register, die detaillierte klinische Daten mit genetischen Daten verknüpfen, und die Entwicklung der für die Durchführung dieser Studien erforderlichen Instrumente, insbesondere von Datenmanagement-Tools für gemeinsam genutzte Datenbanken, die mit Biobanken verknüpft sind.

Forschungsschwerpunkte

• Die Sammlung von Informationen über die verschiedenen EDS-Typen und HSD hinsichtlich Inzidenz und Prävalenz
• Die Definition neuer Kategorien oder nosologischer Einheiten durch eingehende Analyse auf klinischer/genetischer Ebene von scheinbar homogenen oder gleichen Krankheiten.
• Die Untersuchung des natürlichen Verlaufs dieser Erkrankungen (längsschnittlich), der Risikofaktoren, des Schweregrads und der damit verbundenen Komplikationen, zum Beispiel:
  • kardiovaskuläre Komplikationen
  • Magen-Darm-Komplikationen
  • Blutungskomplikationen
  • orale und dentale Manifestationen
  • ophthalmologische Manifestationen
  • genito-urinäre Manifestationen
  • Muskelmanifestationen
  • neurologische Komplikationen
  • Schwangerschaftsbedingte Probleme Manifestationen
  • psychische Gesundheit
• Die Identifizierung von Faktoren, die verschiedene Phänotypen erklären könnten, einschließlich der Studien zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation.
• Studien zur Lebensqualität.

Derzeit gibt es keine Heilung für EDS oder HSD. Behandlungsstrategien basieren auf Prävention und unterstützender Behandlung der Symptome und hängen von der zugrunde liegenden Erkrankung und den beobachteten klinischen Manifestationen ab. Es besteht derzeit kein allgemeiner Konsens über die beste Vorgehensweise bei der medizinischen Überwachung, Behandlung oder chirurgischen Intervention bei schwerwiegenden Komplikationen. Es besteht Bedarf an der Entwicklung evidenzbasierter Behandlungsempfehlungen, um die medizinische Versorgung zu optimieren und die Gesundheit der Patienten zu verbessern.

Eine große Hürde bei der Entwicklung pharmakologischer und nicht-pharmakologischer Behandlungsstrategien, wie orthopädischer und vaskulärer Chirurgie, Physiotherapie und Schmerztherapie, ist das Design klinischer Studien, die die Wirksamkeit einer Therapie eindeutig bestimmen können. Die meisten EDS-Typen sind individuell selten, und Studien sind per Definition klein und statistisch zwangsläufig unterdimensioniert. Darüber hinaus dauert es lange bis zur Diagnose, die klinischen Phänotypen der verschiedenen EDS-Typen sind unterschiedlich, und der natürliche Verlauf ist unzureichend dokumentiert.

Die Rekrutierung einigermaßen homogener oder ähnlicher Patientenpopulationen ist daher schwierig, und es fehlen oft belastbare Ergebnismessungen. Möglichkeiten bestehen darin, Patientenregister mit klinischen und molekularen Daten zu erstellen, das Bewusstsein für die Diagnose zu schärfen und die Diagnoseverzögerung zu verkürzen, die internationale Zusammenarbeit zur Rekrutierung größerer Patientenkohorten oder -gruppen zu fördern und das Studiendesign zu verbessern.

Forschungsschwerpunkte

 Untersuchung der Behandlungs-/Managementergebnisse (z. B. orthopädische Chirurgie, Herz-Kreislauf-Chirurgie, Bisphosphonate, Physiotherapie, pharmakologische Schmerzbehandlung, Orthesen usw.)

• Interventionsforschung: nicht-pharmakologisches Management, einschließlich der Behandlung damit verbundener Störungen und Probleme, insbesondere Schmerzen, Müdigkeit, autonome Funktionsstörungen, Behinderung, psychosoziales Wohlbefinden, Lebensqualität und Therapietreue.
• Studien zu optimalen Methoden zum Wundverschluss.
• Gut konzipierte internationale pharmakologische klinische Studien zu vEDS

Die Ehlers-Danlos-Gesellschaft ist besonders daran interessiert, die Kosten und Gründe für die Verzögerungen bei der Diagnose von EDS und HSD besser zu verstehen. Studien der letzten zehn Jahre haben wiederholt gezeigt, dass von der ersten Symptomatik bis zur Diagnose durchschnittlich 12 bis 14 Jahre vergehen, bei manchen Menschen sogar Jahrzehnte. Zu den Kosten zählen finanzielle Auswirkungen (sowohl auf individueller Ebene als auch für Gesundheitssysteme und Volkswirtschaften) und Auswirkungen auf das Wohlbefinden.

Zu den Ergebnissen hochwertiger Forschung auf diesem Gebiet zählen unserer Ansicht nach ein besseres Verständnis der Bildungsmethoden, mit denen sowohl die Öffentlichkeit als auch das Gesundheits- und Sozialpersonal informiert werden können, sowie ein besseres Verständnis davon, was eine wirksame Gesundheitsversorgung ausmacht.